Farmacoterapia de la EPOC


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INFORMACIÓN ALFA-1  

 

FUENTE: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, publicado por Pegasus Healthcare International en asociación con el Colegio Interamericano de Médicos y Cirujanos, 1999.

Las metas de la farmacoterapia en la EPOC son:

  • Provocar la broncodilatación

  • Disminuir la reacción inflamatoria

  • Ayudar a la expectoración

El éxito de esta terapia depende de cuán cuidadoso se ha preparado el programa para cada individuo, teniendo en cuenta lo severo de la enfermedad, y la respuesta específica a las medicaciones, así como también la tolerancia de cada paciente a la medicación . Una participación dinámica entre el médico y el paciente es de una importancia crucial. Debido a que hay muchos tipos de medicamentos usados en la EPOC, los pacientes deberán tener un conocimiento básico de cómo funciona cada medicina y deben aprender cómo cuidar de su salud dependiendo de los síntomas, y de la frecuencia y severidad de los mismos.

Los broncodilatadosres continúan siendo el pilar esencial en la farmacoterapia de la EPOC. Las tres clases de broncodilatadores que se usan son:

  • Anticolinérgicos (ipratropium bromide)
  • Agonistas beta-2 (albuterol)

  • Metilxantinas (teofilina)

  • Los agonistas beta-2 producen menos broncodilatación en la EPOC que en el asma.

La forma más popular de terapia por broncodilatador es a través del inhalador de mano. El inhalador de mano permite la distribución directa de la medicación dentro de los pulmones, minimizando sus efectos secundarios. Para pacientes que han tenido dificultad para coordinar los movimientos necesarios para inhalar broncodilatadores de esta forma, se han encontrado otras rutas y sistemas como lo son el nebulizador de bomba de motor o agregar una cámara de espacio muerto (spacer) al nebulizador de mano. Las principales diferencias en el tratamiento para el asma y la EPOC son:

  • En pacientes con la EPOC los cambios espirométricos son insignificantes a pesar de que los cambios sintomáticos son patentes con los agonistas beta-2.

  • En pacientes con la EPOC, debido a que ellos son generalmente avanzados en años, son menos tolerantes a los efectos secundarios de las drogas simático-miméticas.

Hasta ahora no se ha probado que el uso temprano de farmacoterapia influye o altera el progreso de la enfermedad.

TERAPIA BRONCODILATADORA

En los últimos 20 años la inhalación de agonistas beta-2 ha sido usada con gran frecuencia en pacientes con la EPOC. Esta terapia de broncodilatadores es muy efectiva en pacientes con la EPOC y con enfermedad hiperreactiva de las vías aéreas y su forma de comienzo rápido la hace muy útil cuando se aplica a pacientes con exacerbaciones agudas. Una de las razones para usar agonistas beta-2 en la EPOC es que casi todos los pacientes tienen un componente reversible en la obstrucción de sus vías respiratorias.  Esto se refleja en un aumento en el valor del volumen espiratorio forzado en el primer segundo después que se usa un broncodilatador inhalado. Un estudio mostró que en 985 pacientes con la EPOC en los cuales el asma era un criterio de exclusión, había un promedio de incremento del 15% sobre el valor inicial del volumen espiratorio forzado en el primer segundo en términos de respuesta a la inhalación de un agonista beta-2. Esto correspondía a un incremento de aproximadamente 5% en la predicción de su valor normal.

A pesar de estos hallazgos, los anticolinérgicos de tipo cuaternarios parecen ser muy eficientes en el tratamiento de la EPOC. Los siguientes son inconvenientes del tratamiento por agonista beta-2:

  • Debido a su mecanismo agonista beta-2 y su potencial de causar efectos secundarios cardíacos, el uso de esta medicación puede estar limitado en pacientes de edad muy avanzada con la EPOC.

  • El uso regular de agonista beta-2 contribuye a la hiperreactividad de las vías respiratorias aunque no está claro si eso está relacionado con el tratamiento por el aerosol o por la inflamación existente en las vías respiratorias.

AGONISTAS BETA-2

La Sociedad Americana del Tórax hace las siguientes recomendaciones para el uso de los agonistas beta-2 en la EPOC:

  • Usar nebulizador de mano con broncodilatadores beta-2 para síntomas intermitentes, es decir, sólamente cuando el paciente lo necesita.

  • Usar un máximo de tres a cuatro tratamientos por día o como profilaxis antes de hacer ejercicio.

  • Usar una cámara de espacio muerto (spacer) si es necesario para mejorar la distribución del aerosol y reducir los efectos secundarios.

Medicaciones como el albuterol oral pueden usarse, pero se necesita más investigación para comprobar su eficacia.

Los nuevos aerosoles de larga acción como el salmeterol parecen ser efectivos en evitar el broncoespasmo nocturno, pero se necesita más investigación para poder determinar con más precisión su valor en el manejo de la terapéutica de la EPOC.

Un detalle importante a considerar con los agonistas beta-2 es la posibilidad de que los pacientes pueden abusar de ellos. Debido a su mecanismo rápido de acción, los pacientes con disnea tienden a usarlos con mucha frecuencia. Sin embargo, los agonistas beta-2 pueden causar arritmias y la dosis de estos broncodilatadores tiene que usarse con gran cuidado en pacientes con enfermedad cardíaca. Sin embargo, con dosis regulares, las complicaciones cardíacas son más bien raras.

AGENTES ANTICOLINÉRGICOS

En la EPOC ciertos estudios sugieren que los anticolinérgicos producen mayor mejoría en la limitación del flujo aéreo y en la hiperinflación cuando se compara con los agonistas del tipo beta-2 y con menos efectos secundarios. Puede que esto sea debido a que haya un incremento de la actividad colinérgica en el tono del músculo de fibra lisa de las vías respiratorias en pacientes que tienen la EPOC estable, o debido a una disminución de la respuesta adrenérgica en estos pacientes por la falta de mediadores que modulen el tono de la fibra muscular lisa.

De hecho, los anticolinérgicos tienen la ventaja de tener muy pocos efectos secundarios; muy poca medicación se absorbe a través de la mucosa de las vías respiratorias y la inhalación de la medicación prácticamente no tiene efectos sistémicos dañinos. Por lo general, los efectos secundarios suelen ser locales: sequedad de la boca con gusto metálico (en la minoría de los pacientes). De forma contraria a lo que sucede con los efectos cardíacos de los agonistas beta-2, ocho inhalaciones de ipratropium bromide (lo que es cuatro veces mayor que la dosis terapéutica recomendada) no produce cambios en el débito cardíaco.

La Sociedad Americana del Tórax hace las siguientes recomendaciones para el uso de anticolinérgicos en la EPOC:

  • Usar el ipratropium bromide vía nebulizador de mano regularmente en pacientes que tienen síntomas diarios. El ipratropium bromide comienza a funcionar más lento que los agonistas beta-2, pero su acción es más prolongada y por lo tanto parecer ser que son más  eficaces cuando se usa de una forma continua, y no cuando se necesite.

  • La dosis apropiada es de dos a cuatro inhalaciones, tres o cuatro veces al día. Sin embargo, hay pacientes que requieren y toleran dosis mayores, como por ejemplo, de seis a ocho inhalaciones, tres veces al día.

Datos publicados recientemente indican que la administración de soluciones de ipratropium bromide por el nebulizador de bomba en pacientes con la EPOC producen una broncodilatación más prolongada que en aquellos pacientes que usan el nebulizador de mano.  Esto hace que se pueda ofrecer al paciente otra forma de administrar esta medicación.

TERAPIA COMBINADA

Se ha visto que se puede producir una broncodilatación mayor en muchos pacientes con la EPOC usando la combinación de un agonista beta-2 y un anticolinérgico--por ejemplo, ipratropium bromide y albuterol inhalados en forma de aerosol. En un estudio de 534 pacientes en grupos paralelos y seguidos por 12 semanas, se comprobó que había una mejoría notable en el flujo de aire (más de 15% de mejoría en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo) en cerca de 80% de estos pacientes usando una combinación de ipratropium bromide con albuterol en un nebulizador de mano. Un estudio del grupo Combivent también mostró que se producía una mejor respuesta broncodilatadora (de 20% a 40% de mayor broncodilatación) en personas con la EPOC que si se les daba el tratamiento separado de cualquiera de estos dos agentes farmacológicos. La terapia de combinación estaba también asociada con menor incidencia de reacciones secundarias a las drogas.

De acuerdo con la Sociedad Americana del Tórax, la combinación de albutrol con ipratropium bromide usadas en el mismo nebulizador de mano puede usarse para ayudar a hacer más simple y más fácil la terapia, y por lo tanto, ayudar a que el paciente la use con más eficacia. Todavía no hay una evidencia contundente que sugiera que el uso regular de un anticolinérgico solo o combinado con un agonista beta-2 empeore los resultados de la espirometría, aumente las exacerbaciones, o contribuya a la muerte prematura de la EPOC.

La diferencia en los mecanismos de acción de los anticolinérgicos y los agonistas beta-2 sean quizás la causa de que haya mayor broncodilatación cuando estas dos medicaciones se usan en combinación. Mientras que los anticolinérgicos causan broncodilatación por la vía del parasimpático, los agonistas beta-2 estimulan el sistema simpático. Hay también evidencia que los agentes anticolinérgicos producen broncodilatación, principalmente en las vías respiratorias centrales, donde hay muchos receptores colinérgicos. Los nervios colinérgicos y sus receptores no están abundantemente distribuidos en las vías respiratorias periféricas. Sin embargo, los agentes beta-adrenérgicos actúan en ambos grupos de vías aéreas respiratorias, las centrales y las periféricas en pacientes con la EPOC.

TEOFILINA

Por los últimos 50 años la metilxantina era la primera línea de terapia en el manejo de la obstrucción de flujo aéreo debido al asma y la EPOC. La teofilina de larga acción ha sido y todavía es una arma terapéutica favorita en el manejo de pacientes con la EPOC y con asma, sobre todo aquéllos que tienen broncoespasmo nocturno (Tabla 1). Recientemente, sin embargo, el potencial para desarrollar toxicidad ha hecho que la teofilina no sea tan popular. Mientras que los efectos secundarios de la teofilina son relativamente menores (náuseas, temblor, dolor de cabeza, ansiedad, insomnio, y molestias epigástricas), algunas de ellas pueden ser serias y el paciente puede tener convulsiones o arritmias cardíacas. Aunque la ocurrencia de convulsiones está relacionada de forma íntima con niveles altos de la medicación en la sangre, no hay una correlación exacta entre el nivel sanguíneo y el comienzo de la actividad convulsiva. La mortalidad debida a convulsiones se ha reportado en algunos estudios en el nivel de 50%. La teofilina también puede ocasionar taquicardia sinusal y arritmia de tipo supraventricular y ventricular. En estos casos también los niveles de teofilina no pueden indicar cuándo va a ocurrir la arritmia cardíaca.

El riesgo de desarrollar toxicidad aumenta directamente con la edad del paciente y con la presencia de enfermedad hepática o fallo cardíaco. Otro problema que sucede con la teofilina es que está asociada con interacciones farmacológicas con otras drogas. Ejemplos de esta interacción son las que ocurren con los antibióticos del tipo quinolonas, como es el norfloxacin y el ciprofloxacin. Además, los bloqueadores de calcio pueden influir de gran manera en el metabolismo de la teofilina.

Tabla 1

FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR LA DOSIS DE TEOFILINA

 Se requieren dosis mayores de teofilina cuando existe*Se requieren dosis menores cuando existe
   
Cambios mayores (26-50%)Fumar cigarrillosInsuficiencia hepática
 DilantinaFallo cardíaco
 RifamoineCor pulmonale
 IsoproterenolNeumonía viral
 FendbarbitalCimentidina
 CarbamezapinaMexiletina
 Aminoglupetamida Cipruflaxina y similares
  Alopurinol
  Eritromicina
  Vacunación para catarro TAO
  Propanolol
  Pastillas anticonceptivas
   
Cambios menores (10-25%)Dietas bajas en carbohidratos, altas en proteínasVerapamil
 Comidas a la brasaNifedipina
 IsoniazidaTetraciclina
 KetoconazolHidrocortisona
  Hodróxido de aluminio
  Hidróxido de magnesio
  Tiabendazol

*Cuando la dosis se aumenta, deben usarse como guía los niveles sanguíneos.

Los datos que confirman estos cambios no se han comprobado totalmente.

Sin embargo, la teofilina es un broncodilatador poderoso cuando se usa en los pacientes con la EPOC. No se ha demostrado si el uso continuado de la medicación tiene o no un efecto progresivo o negativo en el curso de la EPOC. La teofilina también puede usarse en pacientes que tienen tendencia o dificultad para usar la terapia por aerosol de forma regular. Las teofilinas de larga acción pueden ser efectivas para reducir los síntomas nocturnos. Sin embargo, debido a los problemas expuestos anteriormente, hay que ser muy cuidadoso en la dosificación, especialmente en presencia de la enfermedad cardíaca o hepática, debido a que éstas alteran el metabolismo de la teofilina. Si el paciente está tomando otras medicaciones,  también puede haber una interacción terapéutica.

La Sociedad Americana del Tórax recomienda que la teofilina sea usada en casos severos de la EPOC. Esta medicación también mejora la función de los músculos respiratorios, estimula los centros respiratorios, y parece ser que tiene un efecto general en las actividades diarias de los pacientes. Además los pacientes con la EPOC que tienen enfermedad cardíaca se pueden beneficiar del uso de la teofilina, ya que ésta mejora el débito cardíaco, reduce la resistencia de la arteria pulmonar y mejora la perfusión del músculo cardíaco isquémico.

Un estudio reciente ha demostrado que agregando teofilina a la combinación de albuterol y de ipratropium bromide resultó en un mejor efecto terapéutico en pacientes con la EPOC estable. En este estudio los tres regímenes de las medicaciones fueron usados por separado, produciendo una broncodilatación significativa cuando se comparaba con un placebo. Sin embargo, la combinación de teofilina por vía oral, con niveles mantenidos entre 12 mg/L y 18 mg/L, y albuterol, usando dos inhalaciones, era superior que cuando se usaba solamente ipratropium bromide. Los autores de este trabajo concluyeron que el uso de terapia combinada a dosis bajas en pacientes con la EPOC, alcanzan un máximo de broncodilatación con un mínimo de efectos secundarios adversos.

TERAPIA ANTI-INFLAMATORIA

Aunque los pacientes con asma, encuentren beneficios terapéuticos evidentes con las drogas anti-inflamatorias, lo mismo no ocurre en los casos de pacientes con la EPOC. El cromolyn y el nedocromil no se han establecido todavía como agentes terapéuticos útiles en la EPOC, mientras que sí se ha probado que son muy efectivos en pacientes que tienen alergia del tracto respiratorio. El papel de los corticoesteroides tampoco está muy claro. Aunque algunos pacientes con la EPOC mejoran bajo este tratamiento, los diferentes estudios que se han hecho no concuerdan y son muy controversiales.

Además, a diferencia de los pacientes asmáticos, no se ha demostrado que los corticoesteroides le rindan al paciente con la EPOC ningún tipo de protección cuando ellos ya están usando terapia broncodilatadora. Tampoco se ha demostrado que haya beneficio si se agregan esteroides inhalados a estos pacientes cuando ya ellos están bajo tratamiento con broncodilatadores del tipo ipratromium bromide o de los agonistas beta-2.

La mayoría de las investigaciones en esta érea sólo muestran que un grupo pequeño de pacientes con la EPOC se mejoran con terapia de corticoesteroides a largo plazo. Debido a que sólo un pequeño número de pacientes se mejora, unido al peligro de los efectos secundarios adversos de esta medicación, los pacientes que se escojan para terapia por corticosteroides deben ser cuidadosamente seleccionados bajo un criterio objetivo riguroso, y sólo después que otras formas de terapia no hayan sido exitosas. El uso de corticosteroides inhalados se han recomendado debido al hecho que tienen menos efectos secundarios que los corticosteroides orales. Si los pacientes reciben corticosteroides a largo plazo, deberán tomar suplementos de calcio para protegerse contra la osteoporosis. Algunos pacientes que tienen la EPOC con exacerbaciones necesitan cursos intermitentes de corticosteroides orales. En este caso es importante usar fórmulas de terapia decrementales y descontinuar los corticosteroides tan pronto como sea posible, para evitar las complicaciones como los son las lesiones dermatológicas, las cataratas, la diabetes, la osteoporosis, la úlcera péptica, y las infecciones secundarias. Sin embargo, estos riesgos no están asociados con las dosis usuales de corticosteroides inhalados, aunque en ocasiones se ve la presencia de infecciones micóticas orales cuando el curso es prolongado.

PUNTOS ESCENCIALES DE LA TERAPÉUTICA DE LA EPOC

La medicación de elección para comenzar el tratamiento son los broncodilatadores inhalados. Ellos inducen una mejoría sintomática inmediata, disminuyendo la obstrucción de las vías respiratorias.

Debe observarse como guía al tratamiento de la enfermedad, la severidad de ésta. La terapia con el inhalador de mano es el método de elección debido a su baja incidencia de efectos secundarios y al hecho de que es más económico.

El anticolinérgico ipratropmium bromide es un broncodilatador de primera línea debido a su gran potencia broncodilatadora en pacientes con la EPOC y su baja incidencia en efectos secundarios adversos cuando se compara, por ejemplo, con los inhaladores agonistas beta-2. Un alto nivel de dosificación del ipratropium bromide va a conllevar a una acción más prolongada de la broncodelatación, sin efectos secundarios, y sin merma en la respuesta del paciente cuando se usa terapia a largo plazo.

A medida que la enfermedad progresa, se puede agregar la inhalación de un agonista beta-2 como el albuterol a la terapia de ipratropium bromide. Un nuevo inhalador de mano combinando las dos medicaciones parece ser muy efectivo para que el paciente use la medicación tal como se la prescribe su médico. Algunos autores prefieren no usar albuterol solamente, debido a los efectos secundarios por el uso prolongado del mismo.

Si los pacientes no responden a la combinación de la terapia por aerosol, algunas de las siguientes opciones se han recomendado:

  • Cambiar a la combinación del ipratropium bromide y el albuterol en formas de soluciones nebulizadas por nebulizadores de bomba. Esto mejora la broncodilatación ya que dosis más altas de las medicaciones pueden ser administradas al paciente mejor que lo que resulta el usar el nebulizador de mano. Las dosis altas de ipratropium bromide también inducen un efecto terapéutico más prolongado. Las dos soluciones se mezclan sin dificultad y es más fácil administrarlas al paciente debido a que necesitan mucho menos coordinación y manipulación por parte del paciente.

  • Agregar una teofilina de larga acción a la terapia con broncodilatadores inhalados. Algunos pacientes se sienten más cómodos utilizando esta terapia que la de los nebulizadores. La teofilina también se puede agregar a la combinación de nebulizaciones, pero estos regímenes terapéuticos requieren una dosificación cuidadosa de los niveles sanguíneos de teofilina, ya que muchos pacientes pueden tener efectos secundarios aunque los niveles de teofilina estén dentro de los niveles considerados terapéuticos.

  • Considerar el uso de corticosteroides en pacientes con la EPOC que han demostrado tener un componente inflamatorio en su enfermedad. Hay que evaluar con mucho cuidado el uso de los corticosteroides, y si hay una respuesta positiva, llevar la dosis a los niveles más bajos posibles para evitar efectos secundarios adversos. Para aquellos pacientes que tienen problemas en usar los aerosoles, el uso de corticosteroides orales es una alternativa terapéutica.

MEDICACIONES QUE AFECTAN EL ESPUTO (FLEMA)

La producción excesiva de esputo puede ser un problema para muchos pacientes con la EPOC. Una serie de agentes terapéuticos y distintas metodologías han sido usadas, pero hasta ahora ninguna ha sido totalmente satisfactoria.

Se piensa que con una hidratación adecuada, el paciente desgarra el esputo con más facilidad, aunque esto no está completamente probado.

Derivados orgánicos del yodo se han usado como agentes que ayudan en la propulsión del esputo para el manejo de la bronquitis crónica. Sin embargo, han sido descontinuados por el FDA (Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.

Derivados de la acetylcisteina han sido muy populares en Europa por sus efectos anti-oxidantes y por sus propiedades en la disolución del esputo para ayudar a la propulsión del mismo.

Nuevas medicaciones producidas por ingeniería genética, como el DNAse, se ha usado con éxito en la fibrosis quística del pulmón. Sin embargo, esta medicación es muy costosa y su papel en la EPOC todavía no se ha investigado.

Los antibióticos han demostrado ser efectivos en el tratamiento de la EPOC si hay evidencia de infección, como lo es la fiebre, la leucocitosis, o cambios en el aspecto del esputo, así como cambios en la radiografía de los pulmones. Los pacientes que suelen tener recurrencia de sus infecciones, sobre todo en la época de invierno, pueden necesitar cursos más prolongados de antibióticos, y en ocasiones recibirlos en forma continuada.

Si el esputo tiene signos de infección aguda, la terapia con antibióticos está justificada. Debido a que el cultivo de esputo es muy costoso, usualmente la decisión de tratar al paciente se hace de forma clínica. Lo más frecuente es que los agentes causativos sean el Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, o la Moraxella catarrhalis. Antibióticos que se han usado en el pasado, como la tetraciclina, la doxiciclina, la amoxicilina, la eritromicina, el trimethoprimsulfametho-xazole, y el cefaclor son probablemente tan efectivos como los últimos antibióticos que han aparecido en el mercado.

OTROS AGENTES FARMACOLÓGICOS

Otros agentes farmacológicos que se han usado en la terapia de la EPOC incluyen:

La terapia de reemplazo de la proteína alfa-1 antitripsina está indicada sólo en pacientes con EPOC causada por la Deficiencia de Alfa-1 Antitripsina. Esta terapia no está indicada en la forma corriente de la EPOC.

Los estimulantes de los centros respiratorios no se usan actualmente en los Estados Unidos.

Varios agentes farmacológicos con acción en el sistema nervioso central, como son los antidepresivos tricíclicos y los más nuevos inhibidores de la serotonina pueden ser de ayuda para pacientes de edad avanzada que tienen EPOC y que sufren de depresión, ansiedad, insomnio o dolores. Sin embargo, los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de que la medicación también tenga un efecto deprimente en la integridad de la función de los centros respiratorios. Por ejemplo, las benzodiazapinas no afectan de forma intensa la respiración en casos leves o moderados de EPOC, pero pueden suprimir el ritmo respiratorio en caso de enfermedad severa, especialmente durante el sueño. Algunos de los hipnóticos que se usan para la insomnia incluyen los antihistamínicos con acción sedativa y el hidrato de cloral; algunos antidepresivos también pueden mejorar el sueño. Cuando se necesita un tranquilizante de mayor acción, por ejemplo en casos de agitación en psicóticos, el haloperidol es una droga de elección porque se ha probado que no deprime los centros respiratorios.

La terapia cardiovascular a veces se necesita en pacientes con la EPOC severa y con cor pulmonale. Dentro del arsenal farmacológico disponible en esta situación se incluyen los diuréticos, los inhibidores de la enzima que convierte las angiotensinas y los bloqueadores de los canales para el calcio. La digital también está indicada, aunque debe usarse con mucho cuidado: Los bloqueadores adrenérgicos beta-2 están contraindicados. Todos estos agentes deben usarse con gran cuidado para evitar el desbalance electrolítico, la deshidratación, la hipotensión, las arritmias y la isquemia miocárdica. Dado que casi todos estos pacientes son de edad avanzada o no metabolizan bien las medicaciones, es de mayor importancia vigilar los efectos secundarios de las medicaciones. Si ellos ocurren, el régimen de medicaciones debe ser modificado inmediatamente.

Vacunaciones contra el pneumococo y la influenza se han recomendado para prevenir las infecciones, así como las complicaciones de estas enfermedades en el tracto respiratorio. Aunque las vacunas que pueden adquirirse en este momento no son totalmente efectivas, hay evidencia que los pacientes con la EPOC se benefician cuando son vacunados.

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Última revisión en 05/06/2012


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