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Na atualidade conhecem-se as seguintes doenças associadas á Alfa-1:
Os sinais ou síntomas mais comuns da Alfa-1 são:
A proteína AAT é o inibidor das proteasas com maior concentração no sangue humano. Ao inabilitar ás proteasas produzidas pelos glóbulos brancos, evita a destrução de tecidos sãos no nosso organismo. Seu principal papel fisiológico consiste em inibir as elastasas (proteasas), em particular as liberadas pelos neutrófilos (glóbulos brancos), na sua missão reparadora e de limpeza de agentes externos no lugar onde se necessita. Se consideram como niveis normais da proteína AAT no sangue os compreendidos entre o intervalo de 150 a 350 mg/dl ou 20-53 µ? (micro molares). Niveis por debaixo dos 80 mg/dl ou 11 µM são indicativos de que existe deficiência severa da proteína AAT e o indivíduo está em risco de padecer alguma das doenças relacionadas com a Alfa-1. [Foram tomados em conta os valores utilizados comercialmente (mg/dl) e dos valores reais de laboratório (µM) para quantificar os niveis de AAT]. Um desequilibrio entre as quantidades de AAT (anti-proteasas) e as elatasas (proteasas) a favor destas últimas, provocaria destrução de tecidos e, portanto, síntomas de doença e/ou alterações analitícas. Através da herança. Num indivíduo normal só é possivel encontrar um máximo de dois alelos (para a produção da proteína AAT) de cada gene em seu genoma, um paterno e outro materno. Os alelos mais comuns para a proteína AAT são os M, que produzem uma versão da proteína funcionalmente normal. Não obstante, descreveram-se mais de setenta e cinco alelos diferentes, entre os quais sómente alguns como o Pi*Z (o mais frequente) e o Pi*Null ou Nulo, entre outros, generam moléculas de atividade muito reduzida na inibição das proteasas. Alfa-1 é um transtorno genético. Já que a metade dos seus genes são herdados de cada um dos seus pais, observe no gráfico os possiveis resultados para os filhos, quando ambos pais são portadores de um gene Alfa-1 alterado (Pi*Z).
Possiveis resultados dos filhos quando ambos pais têm um alelo normal (M) e um alterado (S ou Z) e suas implicações com respeito ao desenvolvimento de síntomas.
Através do tabagismo. O fumo do cigarro óxida o resíduo de metionina 358, fundamental no lugar ativo daproteína AAT, o que reduz 2.000 vezes a sua capacidade para inabilitar a elastasa dos neutrófilos. NÍVEL DE AAT NO SANGUEª¨ Existem varios métodos para determinar o nível de AAT no sangue. As pessoas com uma deficiência severa de AAT têm um nível de AAT por debaixo do nível considerado "protetor".
NÍVEIS DE AAT OU PROTEINOGRAMA. Prova de sangue que se medem os níveis no sangue da proteína AAT. As pessoas com deficiência severa de AAT têm níveis por debaixo 80 mg /dl ou 11m M (10-15 por cento do normal). As pessoas com níveis por debaixo dos 80 mg /dl ou 11 µM estão em risco incrementado de padecer de uma doença pulmonar e /ou de fígado. Importante: Os níveis de AAT só se devem de comparar-se com os de um mesmo laboratório, já que os parâmetros normais variam de um laboratório a outro, dependendo do método utilizado pelo laboratório para realizar a prova:
Esta prova determina os tipos ou variantes (fenótipos) da proteína AAT que circulam no sangue por meio da técnica de eletroforese (eletroenfoque). Esta prova é de vital importância para detectar aos portadores de genes deficientes, já que algumas vezes estas pessoas podem ter níveis normais de AAT. Por ser a AAT uma proteína reactiva, seus níveis aumentam em resposta a processos inflamatórios, tumores, infecções; durante a gravidez; ou quando se está baixo tratamento com certos fármacos como; pílula anticoncepcional, danazol e tamoxifén. Por esta razão, se recomenda que se realizem sempre ambas provas para determinar o nível e fenótipo AAT. Além disso, existem fenótipos raros que apresentam níveis normais baixos, mas a função da proteína AAT é disfuncional (véja-se fenótipos disfuncionais, mais embaixo). COMO SE REALIZA A FENOTIPAGEM? Classificação das variantes da proteína AAT. As variantes da AAT identificam-se como fenótipos (Pi* ou inibidor das proteases) com letras do alfabeto. Foram identificadas mais de 100 variantes da proteína AAT. Rango de níveis séricos de AAT de acordo ao fenótipo*ª
Os alelos ou variantes da proteína AAT classificam-se da seguinte forma: Normais. Estas variantes codificam moléculas de AAT que são normofuncionantes e em concentrações normais. As variantes normais mais comuns são: Pi*M1(Ala213), Pi*M1(Val213), Pi*M2, Pi*M3, Pi*M4. Existem outras variantes normais mas são muito raras. Deficientes. Estas variantes estão associadas a concentrações de AAT no sangue inferiores ás normais que podem funcionar normalmente ou não. Um 10-15 por cento das variantes identificadas estão associadas com uma deficiência severa de AAT (níveis por debaixo dos considerados protetores—80 mg /dl ou 11µM). A variante mais deficiente mais comum identifica-se como o fenótipo Pi*S, o qual é ligeiramente deficiente. O fenótipo Pi*S, embora seja ligeiramente deficiente, geralmente expressa níveis de sangue por encima dos considerados protetores. Dentro das variantes deficientes severas que expressam níveis por debaixo dos considerados protetores, o fenótipo Pi*Z é o mais frequente, ao qual se lhe adjudica o 96 por cento dos casos diagnosticados com doença pulmonar ocasionada pela Alfa-1. Existem outras variantes deficientes muito raras como: Pi*F, Pi*I, Pi*T, Pi*Mheerlen, Pi*Mmalton, Pi*Mmineralsprings, Pi*Mprocida, Pi*Wbethesda, Pi*I, Pi*Mpalermo, Pi*Mnichinan, Pi*Plovel, Pi*Mduarte, Pi*Siiyama, Pi*Barcelona, Pi*Zausburg, entre outras. Disfuncionais. Estas variantes produzem ATT em concentrações normais, mas com função alterada (não inibe a eslastase). Os fenótipos disfuncionais são raros. Dois fenótipos disfuncionais são o Pi*Pittsburgh e o Pi*F. O fenotipo Pi*F expressa níveis normais baixos no sangue e junto a alelos deficientes severos como o Z e Nulo, apresentam um alto risco para o desenvolvimento de enfisêma.Nulo (Null). São variantes raras que se associam a concentrações de AAT indetectáveis no sangue. As variantes nulas identificam-se com o fenotipo Pi*Nulo ou Pi*Null. Tudo sobre o gene da proteína alfa-1 antitripsina e suas variantes está disponível no seguinte Link dos Institutos Nacionais da Saúde de Estados Unidos: OUTRAS PROVAS DE SANGUE Genótipo. É o estudo sequencial do ADN (ácido desoxirribonucleico). No caso da AAT, implica a identificação da sequência genética dos dois alelos herdados. Para determinar com certeza o fenótipo de algumas pessoas pode ser necessário fazer a prova de fenotipagem. Isto é particularmente certo em presença das variantes que expressam nenhuma ou pouca AAT no sangue, como no caso das variantes Null (Nulas). Prova de função da proteína AAT. Existe um número reduzido de pacientes que apresentam sintomas pulmonares de origem desconhecido cujos níveis de AAT no sangue são normais, mas a proteína AAT é disfuncional (não tem capacidade de neutralizar a elastase produzida pelo glóbulos brancos). Estes casos são muito raros. Numa situação como esta, o médico pode solicitar ao laboratório que realize a prova que determina se a proteína AAT do paciente é funcional ou não. DIAGNÓSTICO PRECOCE DO ALFA-1 Um diagnóstico precoce ajudará a que prolongue a esperança de vida das pessoas com Alfa-1, assim como aumentar a sua qualidade de vida ao poder modificar desde o nascimento os fatores meioambientais que incidem nas manifestações do Alfa-1 (Ex. Não fumar). Um diagnóstico precoce diminui os custos sanitários, evita os tratamentos caros prolongados, assim como as hospitalizações frequentes. Permite elegir o momento mais adequado para praticar transplantes de orgãos (pulmão, fígado, pulmões e coração), se o caso o requere; e sobre a base do estudo e valoração dos datos radiológicos, anatomopatológicos e clínicos, entre outros das pessoas afetadas para lograr melhores resultados. Nem todas as pessoas que nascem com deficiência severa da proteína AAT desenvolvem sintomas de doença. Explicar-se-ia pela existência na fenotipagem de genes compensatórios como de longevidade, psicológicos e outros, como também de fatores que ainda se desconhecem sobre a história natural da Alfa-1. PESSOAS QUE DEVEM CONSIDERAR FAZER-SE A PROVA Em Outubro de 2003 foram publicadas na revista médica American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine as novas normas para o diagnóstico e tratamento da Alfa-1. As pessoas com devem considerar fazer-se a prova para o Alfa-1:
REPRODUÇÃO DE CASAIS Os afetados podem pedir conselho médico (geneticista) que lhe ajudará a tomar decisões com respeito á reprodução. ENFISÊMA PULMONAR OCASIONADA PELA ALFA-1 É um processo crônico caraterizado pela desaparição das paredes alvêolares devido aos niveis baixos ou nulos da proteína AAT no sangue.
A diminuição dos niveis de AAT altera o equilíbrio entre esta proteína (anti-proteasa) e a elastasa (proteasa). A, AAT não é capaz de inabilitar a elastasa e esta segue destruindo progressivamente a elastina das paredes alvêolares. Ao destruir-se os alvêolos, os pulmões perdem a sua elasticidade e vão deixando de funcionar. A respiração faz-se difícil amostrando fadiga e disnéia (falta de ar). Os indivíduos afetados pela Alfa-1 podem apresentar outros síntomas, tais como; produção de fleuma, catarros e infeções pulmonares frequentes, bronquite crônica, bronquiectasias, alergias todo o ano e asma que não responde o tratamento. Se comparamos o pulmão com uma esponja de mar, resulta fácil compreender que tanto o pulmão frente ao ar que inspira, como a esponja frente á água que absorve, desenvolverá estas lidas com mais dificuldade e, portanto com menos eficácia quantos mais alvêolos estêm destruídos ou mais buracos tenha a esponja. A enfisêma pulmonar ocasionada pela Alfa-1 pode desenvolver-se tão prematuramente como aos 30-40 anos, sobretudo em fumadores, e se carateriza por ser panacinar (na parte inferior do pulmão) na maioria dos casos. O risco de padecer enfisêma parece estar relacionado com as variantes (fenotipos) associadas a uma redução significativa (severa) de AAT no sangue (80 mg/dl ou 11 µM ou menos). Aqueles fenotipos associados com um maior risco de doença pulmonar são os homozigotos deficientes (Ex. Pi*ZZ, Pi*NuloNulo, etc.) ou em sua forma heterozigota em combinação com outros alelos deficientes ou disfuncionais (Ex. Pi*Znulo, Pi*ZS, Pi*Snulo, Pi*PZ, etc.) Existe controvérsia sobre as pessoas heterozigotas (PI*MZ) ou também chamadas portadoras do gene deficiente severo Z, apresentam risco de desenvolver enfisêma. O normal é que o risco de desenvolver enfisêma nestas pessoas é muito baixo, mas aumenta se são fumadores. Fatores determinantes na manifestação de enfisêma pulmonar em Alfa-1:
DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA Á ALFA-1 Em relação á doença hepática ocasionada pela Alfa-1, o alelo Z (PI*Z) é com relativa frequência o causador (95 por cento dos casos). Existem outros alelos pouco comuns que se examinam mais á frente. Só o 5 por cento do total da povoação afetada desenvolve uma disfunção hepática severa que requere um transplante de fígado. A variante Z da proteína AAT tende a pegar-se no retículo endoplasmático das células hepáticas e formar polímeros. Esta acumulação da proteína AAT exerce uma ação tóxica provocando a doença hepática. Assim, entanto que a AAT normal se segrega com rapidez desde o fígado, os pacientes com o fenotipo Pi*Z só possêm cerca do 15 por cento da concentração normal plasmática de AAT. Não se sabe porquê, só um pequeno por cento dos pacientes Pi*Z desenvolvem doença hepática. 17 por cento dos hemocigotos deficientes severos Pi*Z apresentam icterícia neonatal, dos quais só 25 por cento desenvolverão cirrose. Na doença do fígado o diagnóstico de Alfa-1 realiza-se através de exâmes clínicos e de laboratório, incluindo a determinação do fenotipo por meio de eletroferese e exame de ultra-som abdominal. A biópsia de fígado não é necessária para estabelecer o diagnóstico, já que a fenotipagem considera-se o estândar de ouro para o diagnóstico da Alfa-1. No entanto, a biópsia ajuda a determinar a severidade do dano hepático. Na maioria dos pacientes PiZZ a biópsia do fígado costuma apresentar inclusões PAS-D-positivas no reticulo endoplasmático. A prova que mede os niveis de AAT não deve ser utilizada como único parâmetro para estabelecer um diagnóstico da Alfa-1. Nos heterozigotos (portadores de un gene Z) com frequência os niveis de AAT aparecem normais e também poderiam verem-se aumentados nos pacientes PiZZ durante períodos de inflamação sistemética. A prova dos niveis pode ser utilizada como informação suplementária, embora, especialmente nos casos com variante heterozigotas compostas ou na detecção de portadores de variantes do alelo M, como Mduarte, é de utilidade fazer estudos genéticos familiares. O Fenotipo Pi*Z é o maior causador de doença hépática. Outros fenotipos deficientes severos pouco comuns associaram-se á doença hepática, como o fenotipo Pi*Siiyama (o fenotipo defeciente severo mais comum em Japão); o fenotipo Pi*Mmalton (também conhecido como Mnichinan e Mcagliari) e o mais comum em Sardinia; e o Pi*Mduarte. Estes fenotipos esquisitos poderiam ser detectados por meio da prova de eletroforese, já que se colocam no gel, na mesma posição que o alelo M. Para detectar-se, poderia ser necessário fazer um estudo familiar da sequência da ADN. As inclusões PAS-D positivas na biópsia não são 100 por cento sensitivas nem marcadores específicos do alelo Pi*Z e não pode ser um substituto da eletroforese (estândar de ouro) para a fenotipagem. Quando estas inclusões estão presentes numa biópsia hepática, o médico deve alertar-se ante a possibilidade de que exista uma anormalidade da AAT e suspeitar em primeira instância a presência do alelo Pi*Z. Se, se excluie o alelo Z, deve suspeitar a presência de variantes esquisitas (Pi*Siiyama, Pi*Mmalton, Pi*Mduarte), Pi*S e Pi*MM em dita ordem. Encontraram-se associações entre a doença crônica do fígado e as combinações heterozigotas Pi*SZ e Pi*IZ. Isto explica-se pela interação de variantes cujo tempo de polimerização é diferente (Pi*Z, mais rápido...Pi*S e Pi*I, mais lento). Existe controvérsia enquanto ao risco que têm os portadores de um alelo normal M e um deficiente severo Z de desenvolver uma doença crônica do fígado. O risco parece estar aumentado em presência de outros fatores de risco como o álcool e infecções virais crônicas (hepatipe. A paniculite é uma doença inflamatória da pele que se carateriza pela formação de nódulos dolorosos na gordura do tecido subcutâneo. Estes nódulos podem ser solitários ou múltiples com tamanho entre 0.5 e 10 centímetros, e sua consistência pode ser dura ou flutuante. As lesões demoram entre uma e oito semanas em desaparecer deixando ás vezes uma área pigmentada e deprimida no sítio afetado. Podem estar acompanhadas de febre , alterações na função hepática, diatese hemorrágica, lesões pulmonares nodulares e disfunção pancreática. O quadro histológico é de necrose gordurenta con infiltrados de células inflamatórias e macrófagos cheios de gordura. Até há pouco tempo estes síntomas eram conhecidos como a doença de Weber-Christian, mas está-se abandonando este término devido á diversidade de causas da paniculite. O diagnóstico é diferencial, entre outras causas de paniculite, como a linfóides, a eosinofílica, as doenças do colágeno (Ex. Lupus e esclerodermia), entre outros. É fundamental o estudo em sangue da concentração e fenotipo da AAT. Segundo os casos reportados na literatura médica, utilizou-se para o seu tratamento Dapsona®, medicamento (fármaco) utilizado para a lepra, e infusões intravenosas semanais (terapia de substítuição) de AAT [Prolastin(a)®], á razão de 60 mg por/Kg. A, Alfa-1 é uma das desordens genéticas mais comuns e infra-diagnosticadas no mundo. Foi identificada em virtualmente todas as povoações. Estima-se que umas 100.000 pessoas tanto em América como em Europa têm Alfa-1. As manifestações graves da Alfa-1 reclamam a vida de recém nascidos, infantes, crianças, e adultos de mediana idade. Ao passar desapercebido, este transtorno pode causar enfisêma, cirrose hepática e câncer de fígado. Em demasiadas ocasiões é errôneamente diagnosticado como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ocasionada pelo fumar, bronquite ou cirrose. Estima-se que só um 10 por cento das pessoas com Alfa-1 (chamadas Alfas) foram diagnosticadas. Geralmente os fumadores com Alfa-1 apresentam a doença 15-20 anos antes que os não fumadores. Sua incidência foi estabelecida e publicada nuns poucos países. Enquanto que nos Estados Unidos, 1 de cada 2.700 pessoas a padecem; em Dinamarca, Escandinávia e Suíssa a sofre 1 de cada 1.600 indivíduos; e em Espanha, a incidência que se conhece é de 1 por cada 4.500. Dsconhece-se qual possa ser a incidência nos países latino-americanos. A, Alfa-1 pode ocasionar falho hepático na infância, pelo que resulta a principal causa de transplante de fígado em crianças. Tratamentos gerais. Uma das principais metas no manejo de pacientes com Alfa-1, é a prevenção da doença pulmonar ou a redução do progresso de qualquer dano ou deterioração existente na função pulmonar. É importante compreender que, baixo condições normais encontram-se poucas células inflamatórias no parénquima pulmonar. Portanto, no caso da Alfa-1, a ausência de estímulos pro-inflamatórios (fumar, asma, infecções respiratórias, etc.) o potencial de desenvolver dano pulmonar é pequeno. Uma prioridade deve ser reduzida o número de células inflamatórias presentes no pulmão através de:
Terapia de substituição. É um tratamento de substituição intra-venoso com AAT extraída do sangue humano para manter os niveis necessários em sangue para inibir as proteasas. É o primeiro produto disponivel para a Alfa-1 e, ao ser um produto derivado do sangue humano, o paciente deverá ser vacinado contra a hepatite A e B. A, AAT em aerosol continúa baixo estudos clínicos. Este tratamento não é curativo e, embora poderia dilatar ou deter o progresso da doença, não reverte o dano já existente. Alguns autores publicaram os benefícios deste tratamento, mas não se têm resultados dos efeitos segundários a longo prazo devido ao escasso tempo que este produto se está utilizando como tratamento. Os problemas hepáticos não parecem beneficiarem-se com a terapia de substituição. Enlace Informação sobre Prospecto Produto Trypsone® Tratamentos cirúrgicos. Desde a resecção de zonas de pulmão com destrução total das paredes alvêolares, até os transplantes de um ou de dois pulmões e o coração, passando pelos transplantes de fígado, são tratamentos que procuram melhorar a função pulmonar, na maioría dos casos, ou salvar a vida na doença hepática e pulmonar. Para obter mais informação sobre transplantes: FOLHETOS EN ESPANHOL SOBRE TRANSPLANTES Tratamentos futuros. A, AAT em aerosol e outros inibidores das enzimas produzidas pelos glóbulos brancos estão em etapas anticipadas de estudos clínicos. Ainda baixo o maior ótimismo, estas alternativas não estarão disponiveis até dentro de uns poucos anos. Alguns experimentos com animais começaram a demonstrar as possibilidades da terapia e a reparação génetica. Obviamente, antes de que estas terapias possam ser recomendadas para o tratamento da Alfa-1, tem que demonstrar-se a sua segurança. IMPORTANTE: Para ler os arquivos em FORMATO PDF necessita ter o programa
Última revisión en 06/13/2008 [espanhol] [portugués] [informação alfa-1] [associação alfa-1 españa] [boletim informativo] [donativos] [informate] [grupos de apoio] [links] [deteção e registo] [ponto de encontro] [referencias] [site] [temas de interesse] A informação apresentada na página web não deve ser um substituto da recomendação ou tratamento médico. A Fundação recomenda que consulte com o seu médico ou profissional da saúde. Traduzido por: Amadeu José Ferreira Monteiro Tel. (34) 933-574-724 E-mail: amadeujfmonteiro@hotmail.com Esta página é administrada pela Fundação Alfa-1 de Porto Rico. Fundação Alfa-1 de Porto Rico PMB 318, 2000 Carr. 8177, Suite 26 Guaynabo, Puerto Rico (USA) 00966-3762 Tel. 787-747-6270 E-mail: info@alfa1.org |
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Existe uma Deficiência de Alfa-1 Antitripsina (Alfa-1) cuando a quantidade da proteína alfa-1 antitripsina (AAT), sintetizada preferentemente pelo fígado, não é sufeciente para desenvolver a sua função inibidora das proteasas (substâncias produzidas pelos glóbulos brancos ante a presência de infeção ou inflamação) ou quando a proteína AAT se sintetiza com uma alteração molecular que impede a sua movilidade normal.
